Витамины

Витамины и иммунный статус

Витамины и микроэлементы регулируют образование супероксидного аниона фагоцитами в ответ на инфекционные агенты, предотвращают оксидант-зависимое повреждение тканей и повышают активность натуральных киллеров.

Уровень витамина А снижен в пожилом возрасте при общем вариабельном иммунодефиците, что повышает чувствительность к бактериальной инфекции. При этом значительно повышается уровень перекисного окисления и падает уровень антиоксидантной защиты. Специфической ролью витаминов А и Е является антиоксидантное действие на клетки иммунной системы, что предохраняет лимфоциты от кислород-зависимых типов апоптоза. Одним из проявлений действия витамина А (и его метаболита ретиноидной кислоты) на природный иммунитет является активация ин-дуцибельной NO-синтазы в клетках, стимулированных ЛПС, за счет взаимодействия сигнальных путей рецепторов витамина А с сигнальными путями ЛПС.

При активации Т-лимфоцитов повышается экспрессия ретиноидного рецептора ** на плазматической мембране, которая регулируется по аутокринному механизму. Сигнальные пути от рецептора взаимодействуют с двумя МАРК-киназными путями – ERK и JNK. Реализация действия ретиноидов строго зависит от доминантной активности одного из митоген-зависимых путей в клетке, проводящих к ингибиции или активации ретинол-зависимых факторов транскрипции и протоонкогенов, а также прохождение клеточного цикла [Ishag et al., 2000].

Дефицит витамина А подавляет гуморальный иммунный ответ на Т-зависимые антигены, снижает активность NK клеток и цитотоксических лимфоцитов, экспрессию рецепторов IL-2 и синтез IL-2 и IFN-*-регуляторного фактора-1, а также фактора транскрипции АР-1. При этом повышен синтез IL-10 и IL-12. Добавление витамина А в диету повышает CD40-зависимый синтез IgG1, уровень сывороточного IgA и РНА-стимулироованную пролиферация полимор-фоядерных клеток крови, синтез IL-2, IFN-* и фактора транскрипции Ар-1 [Erickson et al., 2000]. При иммунодефицит-ном состоянии витамин А повышает синтез муцина, кератинов, функциональную активность нейтрофилов, макрофагов и натуральных киллеров, возрастает синтез IL-10 и TNF-*, митоген-зависимая пролиферация Т- и В-лимфоцитов, усиливается клеточный иммунитет и восстанавливается гуморальный ответ на Т-зависимые антигены [Aukrus et al., 2000]. Повышается устойчивость ЛПНП к окислению. Одним из интересных свойств ретиноидов является избирательное повышение экспрессии лиганда к Fas рецептору на фибробластах кожи (одному из основных рецепторов апоптоза). Fas-R/Fas-L- зависимая иммуносупрессия участвует в поддержании выживания кожного трансплантата и в противовоспалительном действии ретиноидов при аллергических заболеваниях кожи.

Следует подчеркнуть строгую дозовую зависимость влияния витамина А на иммунную систему: избыток витамина А оказывает общее супрессивное влияние на иммунную систему.

Витамины А и Е регулируют экспрессию генов рецепторов плазматической мембраны и ядерных рецепторов, активацию лимфоцитов и прохождение клеточного цикла. Ретиноиды дозо-зависимо регулируют экспрессию генов каппаопиоидных рецепторов и участвуют в нейро-иммунно-эндокринном взаимодействии.

Дефицит витамина Е снижает митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов и активность натуральных киллеров. Избыток витамина Е восстанавливает клеточный иммунный ответ, повышает экспрессию рецептора IL-2 и синтез IL-2, а также пролиферацию лимфоцитов. При этом подавляется кислород-зависимый тип апоптоза в клетках иммунной системы.

В нейтрофилах сигнальные пути рецептора витамина Е взаимодействуют с сигнальными путями *2-интегринов, что обусловливает снижение адгезии нейтрофилов к эндотелию, снижение генерации супероксидного аниона и фагоцитоза и ослабление проявлений ранних стадий воспалительной реакции. Данные эффекты объясняют противовоспалительное действие витамина Е при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний. Добавление витамина Е в среду при культивировании В-лимфоцитов кишечника снижало антиген-зависимую секрецию IgE и несколько ослабляло секрецию IgA, не изменяя синтеза IgG, что указывает на механизм действия витамина Е при пищевой аллергии [Sugano et al., 2000].

Старение иммунной системы и связанная с ней дисфункция Т-лимфоцитов лежат в основе таких хронических заболеваний, как рак, аутоиммунная патология, артриты, повышение чувствительности к инфекции. При этом Т-лимфоциты слабо отвечают на митогены, снижается уровень антиоксидантов и усиливаются процессы перекисного окисления липидов в лимфоцитах. Добавление в диету витамина Е защищает субклеточные структуры от повреждения свободными радикалами. У старых мышей витамин Е значительно снижает титры вируса гриппа в легких.

В активированных моноцитах витамин Е ингибирует 5-липоксигеназный путь, что приводит к редукции образования провоспалительных цитокинов и IL-1, который обладает прокоаггулянтной активностью, стимулирует адгезию моноцитов к эндотелию и эстерификацию холестерина в макрофагах, а также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток в ответ на ростовый фактор тромбоцитов.

При СПИДЕ имеется дефицит многих микроэлементов и витаминов, в том числе цинка, селена, -каротина, витаминов А и группы В. Следует подчеркнуть особую роль последних при СПИДе, когда назначение витаминов группы В является необходимой составной частью медикаментозного лечения.

Недостаток фолиевой кислоты и витамина В12 усиливает клинические проявления нейро-дегенеративных заболеваний. Механизмом действия является снижение метиллирования регуляторных белков в ЦНС, так как эти витамины участвуют в переносе метильных групп с S-аденозин-метионина на регуляторные белки.

Витамин С влияет преимущественно на неспецифическое звено иммунитета, повышая синтез макрофагальных белков, белков системы комплемента, усиливая, таким образом противовирусный иммунитет.

Витамин Д3 является одним из самых активных в плане регуляции иммунной системы, влияя на процессы активации лимфоцитов и синтеза цитокинов.

Суммируя данные по влиянию витаминов на иммунный ответ, можно сделать вывод, что они оказывают воздействие на неспецифические и специфические звенья иммунитета. Результат действия витаминов зависит от исходного иммунного статуса, активации клеток иммунной системы, фазы клеточного цикла, а также наличия бактериальной или вирусной инфекции.

Влияния углеводов на иммунный ответ

Кроме моносахаридов, все остальные углеводы (производные моносахаридов, олигосахариды и полисахариды) представляют собой неисчерпаемый источник аллергенов, митогенов и иммуномодуляторов (Рис. 3).

Среди производных моносахаридов представляет интерес аскорбиновая кислота - витамин С, повышающая неспецифическую резистентность организма и синтез цитокинов макрофагального происхождения.

Многие аминосахара являются компонентами клеток микроорганизмов. Глюкозамин является продуктом гидролиза хитина - основного компонента клеток морских животных, из которого получают некоторые иммунностимуляторы, в том числе хитозан. Полисахариды могут быть линейными полимерами, что представляет интерес с точки зрения активации клеток, так как повторяющиеся сайты связывания повышают силу иммунного ответа. Источниками полисахаридов могут быть продукты моря, бактерии, компоненты их стенок и выделяемые токсины, а также лектины растительного происхождения. Известным поликлональным активатором В клеток является липополисахарид.

Растворимые полисахариды типа капсульных полисахаридов бактерий являются, как правило, Т-независимыми антигенами. Они вызывают поликлональную активацию и синтезу антител и антиген-зависимых неспецифических иммуноглобулинов lyb5+ субпопуляцией В-лимфоцитов. У детей первых месяцев жизни, находящихся на искусственном вскармливании, под действием капсулярных антигенов бактерий кишечника начинает синтезироваться собственный секреторный IgA.

Общее ограничение потребления углеводов, например, в кетогенных диетах при ревматоидном артрите, через 7 дней снижает общее число лимфоцитов и уровень сывороточного IGF-1 (инсулин-подобного ростового фактора). Соотношение Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов непосредственно от углеводов не зависит и изменяется только при снижении энергетической ценности рациона и уровня белка.

Липиды и иммунный ответ

Липиды, как поступающие с пищей, так и синтезируемые эндогенно, исключительно важны для поддержания гомеостаза всего организма и активности иммунной системы. Представители всех классов липидов обладают активным иммунномодулирующим потенциалом; особенно это касается фосфолипидов, сфинголипидов и жирных кислот.

Липиды определяют функциональное состояние плазматической мембраны клеток, подвижность и кэппинг рецепторов при связывании лигандов, а также играют роль посредников в передаче сигналов от рецепторов к ядру клетки. Распознавание G-протеинсцепленных рецепторов на плазматической мембране клеток жирными кислотами, эйкозаноидами, сфинголипидами и т.д. запускается каскад вторичных мессенджеров. Гидролиз мембранных фосфолипидов приводит к активации как минимум двух сигнальных путей.

Универсальным мессенджером для огромного числа сигнальных путей в клетке является протеинкиназа С - РКС. Это приводит к повышению уровня [Ca2+]i, активации МАРК киназ (ERK и JNK каскады митоген-активированных киназ), активации ядерных факторов транскрипции. Далее сигнал передается в ядро, где активируются протоонкогены c-fos, c-myc, c-jun, инициируется клеточный цикл и пролиферация клеток, активируются гены, продукты которых определяют дальнейшую активность клетки (Рис. 5). Экспрессия так называемых ранних генов является частью ответа лимфоцитов на митогенные или воспалительные стимулы.

Влияние липидов на экспрессию генов представляет собой адаптивный ответ на изменение в количестве и типе поглощаемого жира. Липиды влияют на экспрессию генов непосредственно или косвенно. Прямое действие обусловлено взаимодействием с факторами транскрипции. У млекопитающих к специфическим жирнокислотно-регулируемым факторам транскрипции относятся NF-B, HNF4, PPAR и SREBP1. Опосредованный эффект связан с изменением генерации вторичных липидных мессенджеров, таких как диацилглицерол, церамид и т.д.

Эссенциальность омега-3 ПНЖК определяется их физиологической ролью: эйкозапентаеновая кислота необходима для синтеза эйкозаноидов, докозогексаеновая кислота необходима для поддержания жизнедеятельности иммунной системы, а также обнаруживается в большом количестве в структурных фосфолипидах мембран. Производные омега-6 ПНЖК, в частности арахидоновая кислота и ее метаболиты (простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, простациклины), влияют на экспрессию ранних генов лимфоцитов, а также являются непосредственными эффекторами многих реакций в клетках иммунной системы.

Во всех клетках млекопитающих имеется система, контролирующая взаимодействие сигнальных путей ростовых факторов и апоптоза. Вторичными мессенджерами этой системы служат церамид и сфингозин, которые относятся к сфинголипидам. Этот класс липидов в настоящее время изучается особенно активно. Гидролиз поступающих с пищей сфинголипидов происходит в тощей кишке, а синтез эндогенных осуществляется в печени, откуда, как и большинства других липидов, сфинголипиды транспортируются в составе ЛПНП, а также в комплексе с альбумином. В каждой клетке млекопитающих также происходит синтез сфинголипидов de novo, в результате формируется сложная сеть метаболических путей, регулирующих функциональную активность клетки.

Сфинголипиды являются неотъемлемой частью плазматической мембраны клетки. При активации сфингомие-линазы и распаде сфингомиелина образуется церамид, гидролизующийся до сфингозина. Далее эти молекулы могут быть фосфорилированы и дают начало собственным сигнальным путям, непосредственно участвующим в регуляции клеточного цикла и индукции апоптоза. Сфинголипиды модулируют экспрессию поверхностных антигенов лимфоцитов, выступают в качестве конкурентного ингибитора иммунного ответа на Т-зависимый антиген, подавляют пролиферацию нормальных лимфоцитов в ответ на поликлональные активаторы.

Фосфолипиды и полиненасыщенные жирные кислоты выступают в роли ростовых факторов и препятствуют реализации программы гибели клетки. Большинство простых сфинголипидов, таких как церамид или сфингозин, активируют апоптоз, тогда как комплексные сфинголипиды, способствуют проведению дополнительного сигнала при активации лимфоцитов и действуют синергично ростовым факторам.

Заключение

Все основные компоненты пищи, а именно, белки, жиры, углеводы, микроэлементы, витамины, в той или иной степени проявляют иммуномодулирующую активностью, оказывая влияние на все звенья иммунного ответа, в том числе неспецифические защитные реакции и природный, или нативный, иммунитет. На каждое звено иммунного ответа одновременно воздействуют несколько пищевых факторов, что позволяет говорить не о влиянии отдельных компонентов, а о иммуномодулирующем действии питания. Конечный результат такого воздействия определяется: 1) иммунным статусом организма,

2) локальным иммунитетом желудочно-кишечного тракта,

3) наличием бактериальной или вирусной инфекции,

4) особенностью метаболических путей организма и уровнем обмена веществ,

5) генетическим контролем экспрессии генов и их взаимодействием со специфическими регуляторными пищевыми факторами.

Существует принципиальная возможность изменения силы иммунного ответа на определенный антиген, то есть уровня синтеза антител или образования клонов эффекторных клеток, а также усиление иммунных реакций при иммунодефицитных состояниях с помощью индивидуально подобранной диеты. При этом следует подчеркнуть, что специфичность самого иммунного ответа остается неизменной.